液體活檢三大標(biāo)志物之一的外泌體（exosomes），近幾年研究熱度持續(xù)攀升。有關(guān)外泌體載藥、診斷、免疫療法等方向的文章陸續(xù)發(fā)表在Science、Nature等各大頂級(jí)期刊上，外泌體已成為生命科學(xué)/基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的一大熱點(diǎn)。
外泌體的功能
外泌體可能作為細(xì)胞之間物質(zhì)和信號(hào)通訊的途徑，不同的細(xì)胞通過分泌攜帶不同組分的外泌體實(shí)現(xiàn)細(xì)胞間通訊，這些外泌體被受體細(xì)胞吸收，通過物質(zhì)交換或釋放內(nèi)含物實(shí)現(xiàn)物質(zhì)和信號(hào)的交流。
外泌體與受體細(xì)胞的信息交流可能通過以下 4 種途徑實(shí)現(xiàn):
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外泌體表面膜蛋白質(zhì)被目的細(xì)胞表面的受體識(shí)別，從而激活靶細(xì)胞;
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外泌體在蛋白酶作用下產(chǎn)生的表面膜蛋白質(zhì)碎片可作為目的細(xì)胞表面受體的配體;
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外泌體脂膜可以與目的細(xì)胞膜融合，將蛋白質(zhì)和 RNA 等內(nèi)容物釋放進(jìn)去，此類膜融合可能改變靶細(xì)胞的一些膜特性，例如脂質(zhì)和膜蛋白質(zhì)的密度及種類;
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目的細(xì)胞通過胞吞的形式攝入外泌體
經(jīng)由以上幾種途徑，外泌體將其攜帶的生物信息運(yùn)輸?shù)街苓叞屑?xì)胞或經(jīng)血液等體液運(yùn)輸而被遠(yuǎn)處 組織細(xì)胞攝取，進(jìn)而影響目的細(xì)胞的基本功能和基因表達(dá)。幾乎所有的細(xì)胞都可以在自發(fā)或在一定刺激條件下產(chǎn)生外泌體，不同的細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體具有不同的功能，這些外泌體參與了一系列生理和病理過程，如癌癥發(fā)生與發(fā)展、抗原呈遞、免疫調(diào)節(jié)、組織愈合等。
此外，外泌體與疾病的研究表明：
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外泌體可能在代謝性疾病的出現(xiàn)以及心血管健康中發(fā)揮作用。
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外泌體生物發(fā)生和神經(jīng)元細(xì)胞中分泌小泡的調(diào)節(jié)之間的交集為外泌體和神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制之間假定的聯(lián)系提供了新的見解。
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與研究外泌體在其他疾病中的作用相比，外泌體在癌癥中的研究進(jìn)展迅速，而且外泌體與癌癥的幾個(gè)主要特征有關(guān)。外泌體影響腫瘤、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移、副腫瘤綜合征和治療耐藥性。外泌體在癌癥進(jìn)展中的作用可能是動(dòng)態(tài)的，并且與癌癥的類型、遺傳學(xué)和分期有關(guān)。
外泌體的應(yīng)用
No.1
外泌體用于癌癥免疫治療
基于免疫細(xì)胞來源的外泌體能夠介導(dǎo)和調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)，外泌體在腫瘤免疫治療方面的潛力受到廣泛關(guān)注。其中樹枝狀細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體包含大量的 MHC-多肽復(fù)合物和免疫刺激相關(guān)的分子，能夠激活相關(guān)的 T 細(xì)胞，介導(dǎo)體內(nèi)抗腫瘤應(yīng)答，在多個(gè)臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤療效。
有研究者考察了樹枝狀細(xì)胞外泌體對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者的療效。結(jié)果表明，患者對(duì)樹枝狀細(xì)胞外泌體耐受性良好，1 /3 患者表現(xiàn)出了對(duì)樹枝狀細(xì)胞外泌體的 T 細(xì)胞響應(yīng)，2 /4 患者自然殺傷細(xì)胞活性得以激活。
另有研究者公布了利用自體樹突狀細(xì)胞外泌體免疫治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的臨床一期試驗(yàn)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)自體樹突狀細(xì)胞外泌體無明顯毒性，并且具有刺激自然殺傷細(xì)胞的能力。以上臨床試驗(yàn)證明了外泌體免疫療法的安全性和可行性，為進(jìn)一步臨床研究奠定了基礎(chǔ)。
No.2
外泌體作為藥物載體
由于特殊的結(jié)構(gòu)和循環(huán)方式，外泌體作為藥物運(yùn)輸?shù)妮d體具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。例如外泌體的尺寸分布能夠增強(qiáng)滲透滯留效應(yīng)，從而有選擇性地深入腫瘤組織; 其外層磷脂雙分子層可以保護(hù)內(nèi)容物不受各種生物酶的影響，維持各種生物分子的活性; 外泌體普遍存在于各種體液和組織中，其體積小，結(jié)構(gòu)、組成與細(xì)胞膜類似，導(dǎo)致外泌體可以在避開免疫系統(tǒng)監(jiān)督的同時(shí)深入組織內(nèi)部，有較好的生物相容性;當(dāng)采用內(nèi)源外泌體時(shí)，能明顯降低其他藥物載體可能引起的有害免疫反應(yīng); 除此之外，某些細(xì)胞來源或經(jīng)特殊修飾過的外泌體具有良好的特異性，可以與特定的器官或組織結(jié)合。因此，載藥成為外泌體研究的一個(gè)重要分支，具有良好的應(yīng)用前景。
在外泌體中引入藥物的方式包括體內(nèi)裝載和體外裝載兩種。體內(nèi)藥物裝載可以通過傳統(tǒng)方法( 如病毒轉(zhuǎn)染、脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染或電穿孔等) 轉(zhuǎn)染來源細(xì)胞，編碼感興趣的 RNA 或蛋白質(zhì)，也可以使藥物與來源細(xì)胞共混，使細(xì)胞分泌產(chǎn)生含有目標(biāo)生物分子的外泌體。體外藥物裝載則首先需要得到純化的外泌體，然后將感興趣的藥物通過電穿孔或脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染等方法裝入純化的外泌體。外泌體內(nèi)可裝載的藥物包括小分子化學(xué)藥物、蛋白質(zhì)和多肽、核酸藥物、天然產(chǎn)物等。
No.3
外泌體的抑制作用
外泌體水平升高通常與不同類型的癌癥惡化相關(guān)，一些研究人員希望能通過降低腫瘤外泌體到正常水平來防止不良預(yù)后。從這個(gè)角度出發(fā)，許多正在進(jìn)行的研究旨在通過調(diào)節(jié)外泌體生成分泌的過程或通過特異性靶向其成分抑制其與靶細(xì)胞的相互作用來調(diào)節(jié)外泌體的產(chǎn)生。
如今我們對(duì)外泌體機(jī)制和不同生理和病理?xiàng)l件下的功能的理解呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)，雖然目前其生物學(xué)功能還未完全解析清楚，但研究者們?cè)谠S多領(lǐng)域均已對(duì)其進(jìn)行了深入探索。外泌體不是廢物顆粒，而是細(xì)胞間通訊的關(guān)鍵介質(zhì)，作為宿主細(xì)胞的衛(wèi)星，外泌體包含大量的生物信息，其功能超出了最初的預(yù)期，宿主細(xì)胞控制著外泌體的內(nèi)容物，從而改變了自己或其他細(xì)胞的命運(yùn)。其次，外泌體對(duì)腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移有著強(qiáng)烈的影響，可以通過外泌體預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移的部位并建立轉(zhuǎn)移前的生態(tài)位。
參考文獻(xiàn)：
[1]高方園,焦豐龍,張養(yǎng)軍,秦偉捷,錢小紅.外泌體分離技術(shù)及其臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].色譜,2019,37(10):1071-1083.
